新冠疫苗离我们还有多远？

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岳凯证券生物医学研究主管李志新

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疾病的预防是向前迈进的重要一步，疫苗也发挥了作用

(一)人类发展的历史是一部疾病斗争的历史

人类社会已经发展了几千年，传染病一直伴随着它。人类发展的历史是人类与传染病斗争的历史。

瘟疫通常被称为“黑死病”。在全球历史上，瘟疫经历了三次世界性的大流行。在中世纪的欧洲，它夺去了2500多万人的生命，导致当时三分之一的欧洲人口死亡。迄今为止，世界各地仍有零星分布；建国前鼠疫疫情也很严重，但新中国成立后，中国重视灭鼠和鼠疫防治，发病率明显下降；根据中国疾病预防控制中心的信息披露，在20世纪80年代，每年仅报告约20例；自2010年以来，每年仅报告零星病例；2019年，北京报告了2起输入性鼠疫病例。

1918年西班牙大流行导致10亿人在1918年至1919年期间感染，导致2500万至4000万人死亡，死亡人数超过了第一次世界大战和第二次世界大战的死亡总数。从那以后，流感不时在世界各地肆虐。美国最近在2009年爆发的甲型流感和2019-2020年的流感季节显示，约有1 300万人被感染，死亡人数达到37 000人。

2020年，肺炎在新冠肺炎爆发，并蔓延到全世界。截至目前(2020年3月20日)，全球已有超过250，000例感染病例和超过10，000例死亡。

还有许多传染病，如天花、脊髓灰质炎、乙型肝炎、艾滋病、肺结核、埃博拉、麻疹、狂犬病、霍乱、百日咳、白喉、伤寒、肺炎、流行性脑膜炎、手足口病等。一些疾病仍然高发。在人群中，2017-2018年中国甲、乙类传染病报告病例前三名分别为病毒性肝炎、结核病和梅毒，前三名分别为死亡

(2)疫苗:防止疾病蔓延是重中之重

在抗击传染病的过程中，人类逐渐总结出控制传染病的三步法，即控制传染源、切断传播途径和保护易感人群。疫苗接种已被证明是保护易感人群和预防控制传染病的最经济有效的手段。疾病预防与控制应着眼于前进，预防与控制在前，治疗在后。

“疫苗”最早起源于我国。东晋葛洪所著《肘后》中有一则记载，记载“仍杀被咬之犬，取其脑养之，而后不复生”，以预防狂犬病。正是在预防天花的运动中，人类真正形成了系统理论，并将其应用于疾病斗争中。早在清朝，中国就提倡接种天花疫苗。1742年出版的《医古人医案》详细记载了1695年以来中国预防天花的方法。从那时起，用人类牛痘预防天花的方法被引入韩国和日本，并在欧洲如俄罗斯和英国广泛传播。

1796年，英国医生詹纳总结了以往的经验，发明了牛痘接种法，弥补了人类牛痘的不足，使其更便于大规模接种，从而开创了现代疫苗发展的先河。

从全社会的角度来看，疫苗的社会和经济效益极高。接种疫苗可以显著降低群体性疾病的患病率，节省大量治疗费用。以乙型肝炎疫苗为例，根据世界卫生组织发布的《2018年世界卫生统计》，乙型肝炎疫苗在世界范围内的应用显著降低了慢性乙型肝炎的发病率。疫苗问世前，5岁以下儿童的乙型肝炎患病率为4.7%，2015年降至1.3%；乙肝在普通人群中的患病率也从4.3%下降到3.5%。

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新冠肺炎肺炎疫苗离我们有多远？

(1)六条疫苗研发路线的竞争

疫苗研发有六条技术路线，包括减毒活疫苗、灭活疫苗、重组基因工程疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗(mrna疫苗和dna疫苗)和减毒流感病毒疫苗载体制成的疫苗。各种技术路线生产的疫苗各有利弊。所有的技术路线都是最终用病原体的有效抗原成分刺激接种的生物体，获得免疫反应并产生抗体保护。

前三种疫苗(减毒、灭活和重组基因工程疫苗)是传统疫苗和外源抗原。在体外产生纯化或精制的抗原后，通过口服或注射进行试验；后三种疫苗是近年来新开发的。腺病毒载体和减毒流感病毒载体疫苗一般通过鼻腔滴注免疫接种；注射mrna疫苗后，抗原蛋白组分可以在细胞中连续翻译和合成，抗体的产生可以连续刺激。

目前，中国批准上市的疫苗大多为传统疫苗，如灭活疫苗、减毒疫苗和重组基因工程疫苗。

路线1:减毒疫苗:目前，中国常用的减毒活疫苗包括卡介苗(结核)、麻疹疫苗、脊髓灰质炎疫苗、水痘减毒疫苗和甲型肝炎减毒疫苗。减毒疫苗是一种活疫苗，接种后能持续刺激体液和细胞免疫反应。其免疫效果好，作用时间长，但存在毒力逆转的风险，因此近年来逐渐减少。

例如，世界卫生组织一直强烈建议在不同的国家使用ipv替代口服脊髓灰质炎疫苗。随着脊髓灰质炎灭活疫苗(ipv、注射剂)的上市，中国已完全使用减毒脊髓灰质炎疫苗(topv三价口服糖丸、bopv二价口服滴剂)。在2016年过渡到1剂ipv+3剂bopv的“1+3”疫苗接种计划，然后过渡到2019年

路线2:灭活疫苗:传染病病原体(细菌、病毒等)。)繁殖，然后通过物理或化学方法灭活，抗原活性得以保留，但繁殖能力丧失。使用比弱毒疫苗相对安全，但仅具有体液免疫反应和弱免疫效果，通常需要多次接种，如4剂狂犬病疫苗和4剂脊髓灰质炎疫苗；抗体产生的保护时间较短，通常需要在3-5年后再次接种，流感裂解疫苗需要每年接种一次。

路线3:重组基因工程疫苗:在体外重组表达抗原有效成分，不涉及病原体，纯化抗原，接种副作用少，但难以开发，生产需要大规模酵母或杆状病毒表达系统发酵和纯化。代表性品种如重组乙肝疫苗。

途径4:腺病毒载体疫苗:腺病毒载体具有高效传递和表达外源基因的能力，具有低致病性和不整合入宿主细胞染色体的优点。抗原基因整合到腺病毒载体后，通过滴鼻(或皮下注射)免疫，然后连续转录并翻译到细胞中产生抗原成分，从而刺激免疫。近年来，代表性的物种是重组埃博拉疫苗(腺病毒载体)。

途径5:减毒流感病毒载体疫苗:类似于腺病毒载体疫苗。模拟流感病毒入侵机制，滴鼻接种，可持续长寿免疫反应。

路线6: mrna疫苗:一种核酸疫苗。人工合成抗原基因的dna序列后，mrna被转录。由于rna容易降解，它需要载体介质，如鱼精蛋白或脂质体。现在已经有了，研发成本很低。不涉及任何病原体，安全性好；研发时间短，可用于突发新传染病(如mers、sars和新型冠状病毒)的应急研发。目前，还没有基于mrna技术平台开发的疫苗被批准用于全球市场。

(2)疫苗研发与新药研发的异同

疫苗研发和新药研发既有相似之处，也有不同之处。

相似之处在于创新疫苗的研发和新药的研发一样耗时，研发和批准的过程基本相同。他们都需要经过严格的临床前研究，如安全性和有效性，然后才能向药品监管部门申请注册。注册获得批准后，他们将进行一期、二期和三期临床试验，最后他们将被批准上市。

主要区别在于临床新兵和临床终点之间的差异。疫苗临床招募者是健康人，临床终点可以是抗持续感染(需要大样本人群的有效数据，在临床上需要很长时间)。如果是一种罕见的疾病疫苗，它还可以产生有效的抗体滴度作为临床终点；此外，疫苗作为生物制品，在投放市场前应送中国人民检察院批准。然而，新药研发受试者的临床招募是一个适应症患者，临床终点通常由患者的治疗获益来评估。以抗肿瘤药物为例，通常通过总生存期(os)、无进展生存期(pfs)或进展时间(ttp)、客观有效率(orr)等一系列指标来衡量。

(3)在新冠肺炎开发疫苗需要多长时间

传统的疫苗途径需要很长时间来开发，开发周期通常需要7-15年。根据几个疫苗上市公司的独家创新疫苗R&D周期，独家首个疫苗产品从临床批准到最终上市平均需要大约8年时间。如果考虑临床前研究，R&D周期应该至少为10年。

志飞生物自主研发的ac-hib疫苗(300122，诊断单元)于2006年1月申请临床试验，2011年7月获得申请生产编号，2014年正式获准上市，历时8年；康泰生物(300601)的dtap-hib四联疫苗于2013年获准上市，已超过7年。屈臣氏生物(300142，诊断库存)13价肺炎结合疫苗于2011年获得了cfda的临床研究批准，并在2019年年底正式批准上市。科兴生物重组ev71疫苗(手足口疫苗)成立于2008年，2010年获准临床使用，2016年获准上市。整个过程持续了8年。CanSino Biologics Inc .生物acyw135四价结合疫苗(MCV4)于2013年提交临床，现已进入市场应用阶段，预计将持续7-8年。厦门、万泰和华生生物的二价宫颈癌疫苗从临床批准到上市/报告生产用了9年时间(华生已经完成了第三阶段的数据清理，尚未获得批准)。

新疫苗研发路线耗时相对较短，常规疫苗研发需要3-5年时间。在紧急情况下，可以根据临床终点结果有条件地批准上市，这大大缩短了上市时间。

mrna疫苗技术相对简单，研发速度快，易于大规模生产。然而，mrna在体内和体外的环境容易降解，细胞内转录和合成有效抗原蛋白的时间较短。难点在于如何延长mrna在体内的半衰期，开发高效低毒的递送载体(鱼精蛋白、脂质体等)。)。常规的研发需要3-5年时间。

2020年3月，美国现代公司与美国过敏和传染病研究所(niaid)合作开发的新冠肺炎疫苗mrna-1273首次开始临床试验。从病毒的基因测序到第一次注射候选疫苗只花了63天。一期临床主要评估疫苗的安全性。首先，给45名参与者中的4名注射第一剂疫苗，然后在接下来的6周内给其他参与者注射不同的第一剂疫苗，最后在28天后注射第二剂疫苗。预计将在三个月内获得初步临床试验数据，然后将进行后续的第二阶段和第三阶段临床试验。

腺病毒载体疫苗:腺病毒载体和减毒流感病毒载体疫苗都属于病毒载体疫苗，其研发相对复杂。由军事医学科学院陈伟院士研制的重组新冠肺炎疫苗(ad5-ncov)是国内研制速度最快的疫苗，其技术路线为腺病毒载体疫苗，已于3月16日获准临床应用，并同时进行受试者招募。根据注册信息，一期临床试验于2020年3月16日至12月31日进行，分为低剂量组、中剂量组和高剂量组，每组36人。一期试验主要检测安全性(0-7天、0-28天和6个月内的不良反应率)和评价免疫反应(产生抗新冠肺炎蛋白特异性抗体、中和抗体等)。(

从CanSino Biologics公司此前研发的重组埃博拉疫苗(腺病毒载体)来看，2014年西非爆发了最严重的埃博拉疫情。2015年2月13日，中国批准在加拿大肯辛诺生物制品公司进行埃博拉生物疫苗临床试验..ia(针对中国人)、ib(针对在华非洲人人)和ii期临床试验(针对非洲本地人)分别进行。2017年10月，它被有条件地批准在中国上市，仅用于紧急情况和未来国家。我们预计，在R&D企业部门和政府政策的大力推动下，新冠肺炎疫苗的上市时间将大大加快。

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新冠肺炎，目前有哪些公司在R&D投资肺炎疫苗？

(1)全球新冠肺炎疫苗R&D企业及技术路线

据中国疫苗工业协会不完全统计，全球近90个单位在新冠肺炎开发了60多种疫苗(包括合作)，其中核酸疫苗15种，蛋白质疫苗13种，病毒载体疫苗11种，病毒疫苗8种，涉及55家生物医药企业，其中中国32家，美国13家。

美国新冠肺炎的疫苗开发主要基于病毒载体(ad5腺病毒载体、马痘病毒载体)和核酸疫苗。中国各条R&D路线的疫苗企业在新冠肺炎开展疫苗研发项目。

根据中国疫苗工业协会的信息，新冠肺炎共有17个成员单位正在开发肺炎疫苗，采用了灭活疫苗、亚单位疫苗、病毒载体疫苗和核酸疫苗等不同的技术途径。国内外上市公司众多，包括加拿大康士诺生物制品有限公司生物、康泰生物、华生生物、关昊生物(300238，诊断股)、华兰生物(002007，诊断股)、辽宁成达(600739，诊断股)和北京科兴。武汉博沃和北京瑞城海辉等非上市公司也在进行研发。

根据国务院联合防控机制3月17日的新闻发布会，中国新冠肺炎大部分疫苗研发团队可以逐步完成临床前研究并开始临床试验，中国新冠肺炎疫苗研发进展总体处于国际先进行列。

(2)代表性企业:加拿大康辛诺生物制品有限公司生物首先被批准进行临床试验

1.加拿大生物制品公司(06185.hk)

加拿大生物制品公司生物工程研究所和军事医学科学院联合开发了重组新型冠状病毒疫苗(ad5-ncov)。技术路线采用腺病毒载体。3月17日，中国食品药品监督管理局批准了临床试验，这是中国新冠肺炎发展最快的疫苗研发项目。通过基因工程构建ad5-ncov疫苗，以复制缺陷型腺病毒ad5为载体整合新的冠状病毒s抗原基因。

康西诺生物制品有限公司也是中国批准的R&D重组埃博拉疫苗(腺病毒载体)企业。公司研发管道覆盖了大量用于预防脑膜炎、埃博拉病毒病、DTP、肺炎、结核病、带状疱疹等适应症的重型疫苗，其中acyw135四价脑膜炎结合疫苗(mcv4)已完成三期临床试验，并纳入优先审查。

该公司于2019年3月在香港上市，目前尚未盈利。目前的总市值为109.6亿港元(截至3月19日)。

2.华兰生物(002007.sz)

国内最大的流感疫苗生产商(三价和四价)已经开始在流感疫苗生产平台和vero细胞大规模培养平台的基础上开发“新型冠状病毒疫苗”。

2019年全年共发放四价流感疫苗826.5万剂，同比增长61.4%，发放三价流感疫苗457万剂(其中儿童76万剂)，同比增长65.7%；我们预计，该公司的流感疫苗业务在2020年将继续快速增长，2020-2021年将发放超过1500万剂疫苗。公司经营稳定，血液系统+疫苗+单克隆抗体跟踪良好。2019年，业绩报告收入和归母净利润分别增长15.0%和12.6%。目前，pe(2020e)的估值约为35倍。

3.长春高辛(000661，股票咨询)(000661.sz)

2月29日，贝科生物冻干鼻流感减毒活疫苗子公司正式获准上市；在减毒流感病毒鼻喷雾剂载体平台上，长春百科与厦门大学合作研制了新冠肺炎鼻喷雾剂疫苗。

19年业绩预测为60%-80%，持续高增长，生长激素+疫苗是一个良好的轨道，生长激素业务已进入快速增长期，水痘减毒疫苗批量发放已恢复正常，鼻流感疫苗已正式批准，疫苗业务已于今年恢复。增长；目前，pe(2020e)不到40倍。

4.志飞生物(300142.sz)

2月3日，中国科学院微生物研究所宣布与马可芝罘区分公司签署合作意向框架协议，共同开发2019-ncov重组蛋白亚单位疫苗。

志飞生物是中国最赚钱的疫苗上市公司，代理默克公司的四价和九价hpv疫苗和五价轮状病毒疫苗；据报道，自行研制的双歧杆菌疫苗(结核疫苗)正在生产中，等待最终批准上市。ac-hib疫苗的粉针剂型也正在进行临床试验，四价重组诺如病毒疫苗和肠道病毒ev71灭活疫苗也已获得临床批准。

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风险警告

疫苗研发的失败风险和系统风险。